Le prime notizie documentate relative al territorio si Santo Stefano si hanno nel 760 d. C. con la donazione di Carapelle al monastero di S. Vincenzo al Volturno da parte del re longobardo Desiderio. In questo periodo si notano un aumento delle terre coltivabili, il ripopolamento delle campagne anche ad alte quote, nonché la nascita e il consolidamento di borghi fortificati, tanto più sicuri quanto più in posizione elevata.
Nel 1308 si hanno le prime notizie certe dell'esistenza del borgo fortificato di Santo Stefano di Sessanio. Tra la fine XIII e l'inizio XIV secolo si forma il vasto dominio feudale della Baronia di Carapelle, di cui fa parte anche il territorio di Santo Stefano, strategico perché confinante con il Contado aquilano a controllo del percorso proveniente da Barisciano.
Nel 1474, sotto gli Aragonesi, l'abolizione della tassa sugli animali e il riordino dei pascoli di Puglia consentono un forte sviluppo della pastorizia e della transumanza al punto che in quell'anno Santo Stefano di Sessanio, Calascio, Rocca Calascio e Carapelle hanno ben 94.070 pecore.
Nella prima metà del Settecento, Santo Stefano raggiunge il massimo splendore come base operativa della Signoria di Firenze per il fiorente commercio della lana "carfagna", qui prodotta e poi lavorata in Toscana e venduta in tutta Europa.
Nel XIX secolo con l'unità d'Italia e la privatizzazione delle terre del Tavoliere delle Puglie ha termine l'attività millenaria della transumanza e inizia un processo di decadenza del borgo che vede fortemente ridotta la popolazione a causa del fenomeno dell'emigrazione.
Nel XXI secolo l'antico borgo sta avendo una rinascita, grazie al turismo, incentivato dalla politica dei sindaci che si sono susseguiti, grazie alla volontà dei pochi giovani rimasti che, volontariamente, hanno dato il loro contributo alla pro-loco dalla fine degli anni '60 fino ad oggi e grazie ai primi investimenti dei residenti.
Nel 2004 è arrivato in paese un giovane impreditore Daniele Elow Kihlgren di origini svedesi, che ha acquistato una piccola parte del borgo per realizzare un "albergo diffuso" ed ha attirato, grazie al richiamo del Parco Nazionale del Gran Sasso e Monti della Laga, l'interesse di altri investitori sia esteri che italiani, facendo sviluppare in modo considerevole tutte le attività della zona. S. Stefano fa parte del Club dei Borghi più belli d'Italia. Il club, nato nel marzo 2001 su impulso dell'Associazione Nazionale Comuni Italiani ANCI, raccoglie piccoli centri italiani di spiccato interesse artistico e storico, con l'intento di contribuire a salvaguardare, conservare e rivitalizzare i piccoli centri abitati.
Eventi sismici di forte intensità nella notte tra il 23/08/2016 e il 24/08/2016 nell’area compresa tra Lazio, Umbria, Marche e Abruzzo, hanno gravemente danneggiato il borgo, è in corso il restauro.